Каждая L- и Н-цепь кодируется более чем одним генным сегментом
Участие необычных генетических механизмов в образовании антител стало очевидным задолго до того, как стало ясно, какой вклад вносят эти механизмы в разнообразие антиген-связывающих участков. Как уже говорилось изучение аминокислотных последовательностей миеломных белков показало, что каждая цепь иммуноглобулина состоит из вариабельной (V) и константной (С) областей, и тогда возник вопрос: как такие цепи кодируются в геноме? Уже в то время предполагали, что V- и С-области каждой из цепей могут кодироваться двумя отдельными генами, которые каким-то образом соединяются перед экспрессией.
Первые прямые данные о перестройке ДНК в процессе развития В-клеток были получены в 1976 г. в экспериментах, в которых ДНК из ранних мышиных эмбрионов, неспособных к выработке антител, сравнивали с ДНК из клеток мышиной миеломы, вырабатывающих антитела. Эти два вида ДНК переваривали рестрикционной нуклеазой и полученные фрагменты гибридизо-вали с радиоактивными последовательностями ДНК, приготовленными путем копирования in vitro V- или С-последовательности молекул информационной РНК для L-цепей, выделенной из клеток миеломы. Как показали результаты этих опытов, специфические V- и С-кодирующие последовательности находились у эмбрионов в разных рестрикционных фрагментах ДНК, а в клетках миеломы – в одном и том же рестрикционном фрагменте. Таким образом, у зародыша, где гены иммуноглобулинов не экспрессируются, последовательности ДНК, кодирующие V- и С-области той или иной цепи, локализуются в различных участках генома; между тем в клетке миеломы, где уже образуются цепи иммуноглобулинов, эти две последовательности соединены вместе.
Сейчас известно, что для каждого типа цепей иммуноглобулинов –легких цепей х, легких цепей λ и тяжелых цепей – существует отдельный «пул» (обширная группа) генов, которые могут быть использованы при синтезе каждой отдельной полипептидной цепи. Каждый такой пул содержит набор различных V-генов, расположенных на сотни тысяч нуклеотидов «выше» (т.е. ближе к 5'-концу кодирующей цепи ДНК) одного или нескольких С-
генов. В
процессе развития В-клеток любой из V-генов
может быть транслоцирован таким образом, что он окажется рядом с определенным С-геном. Тогда, после того как произойдет такая перестройка ДНК, может синтезироваться цепь иммуноглобулина.
Пулы генов, кодирующие х-, λ- и Н-цепи, находятся в разных хромосомах. У мыши пул генов х в хромосоме 6 содержит один С-ген (Сх) и большой набор V-генов (Vxl, VX2, VX3 .). Пул генов λ, в хромосоме 16 содержит только два V-гена (Vλl и Vλ2), каждый из которых ассоциирован с одним или двумя разными С-генами С λ. Пул тяжелых цепей, находящийся в хромосоме 12, содержит большой набор V-генов (Vh) и упорядоченную группу различных С-генов, каждый из которых кодирует отдельный класс тяжелых цепей (Сα, Сβ, Сε и Сλ) (рис. 17-40). В случае тяжелой цепи первоначальная транслокация Vн-гена всегда переносит его близко к Сμ-гену, поэтому первым антителом, синтезируемым развивающейся В-клеткой, всегда оказывается молекула IgM.
На самом деле эти пулы генов сложнее, чем показано на рис. 17-40. Вместо того чтобы кодироваться одним-единственным V-геном, как предполагалось вначале, каждая V-область полипептидной цепи кодируется двумя или тремя отдельными генными сегментами,
которые объединяются в функциональный V-ген только тогда, когда происходит перестройка ДНК, соединяющая вместе V- и С-кодирующие области. Как мы увидим, такое объединение различных V-сегментов, приводящее к образованию гена V-области, непосредственно увеличивает разнообразие антиген-связывающих участков.
Похожие материалы:
Пример структурных исследований мембранных белков.
Структура поринов
Порины - это основной класс белков, обнаруженных в наружной мембране кишечных бактерий
У Е. coli и Salmonella typhimurium выявлены три порина: OmpF, OmpC и PhoE. Эти белки имеют молекулярную массу примерно 35 000 и гомологичные аминокисл ...
Медь
Общее содержание меди в почвах составляет около 0,002%, причем на долю растворимой части приходится около 1% этого количества.
В почвах встречаются несколько форм меди, в различной степени усваиваемой растениями:
а)водоорастворимая ме ...
Гетерохрония – классический механизм эволюционных изменений
Попытки найти механизмы эволюции, связанные своими корнями с онтогенезом, сосредоточены главным образом на гетерохронии – изменениях относительных сроков процессов развития. Геккель подчеркивал зависимость между эволюцией и индвидуальным ...